华尔分享 | 药物制剂辅料在儿童群体中的安全性考量

 

辅料是药物制剂的重要组成，通常认为是惰性成分，较少受到关注。 

然而，由于儿童群体机体的生长发育及对药物辅料药动学的特殊性，不可否认，儿童正在面临某些药物辅料的危害风险。 

笔者旨在通过总结对儿童群体确定及可能有危害的药物辅料，回顾国内外药物辅料的使用现状，探讨药物制剂辅料在儿童群体的安全性，以供药师、医生等医务工作者及药品研发生产者参考。

01

辅   料

国际药物辅料委员会(International Pharmaceutical ExcipientCouncils，IPEC) 定义辅料为“在一个完整的药物剂型中，除活性药物或前药以外的任何物质”，辅料在药品制剂中不具有直接治疗作用，但可以辅助制剂工艺，保障或提高药品的稳定性、生物利用度和患者依从性，方便药品的识别，或以其他方式在储存和使用过程中整体上提高药品的安全性和作用。 

理想的辅料应具有无毒、无药理作用、不与活性成分发生理化反应等特点。 

辅料通常被视为“非活性成分”或“惰性物质”，这可能是错误的，目前研究证明它在人体吸收后与药物活性成分类似，同样具有不良反应和毒性反应。 

儿童不是成人的缩小版，儿童本身处在生长发育阶段，与成人相比，器官和代谢发育不成熟，药物在儿童体内的药动学特征与成人有所差异，且不同年龄段儿童也不相同。 

首先，器官的成熟度和代谢系统功能的差异导致儿童代谢能力和肾脏消除能力降低，部分辅料可以在儿童体内蓄积。 

其次，儿童的血脑屏障比成人渗透性大，部分辅料更容易进入脑部，对中枢神经系统产生不良反应。 

另外，辅料也更容易激活儿童的免疫系统，诱发过敏或超敏反应。 

总之，对成人无害的辅料成分对于儿童，尤其是新生儿、婴儿可能会造成严重的危害。 

为此，联合国粮食及农业组织与世界卫生组织食物添加剂联合专家委员会( Joint FAO/WHO Expert Committeeon Food Additives，JECFA) 共同建立了添加剂成分每日最大摄入量的规定。 

然而，这些规定是否可用于儿童群体仍不确定。 

辅料已经使新生儿、婴儿、儿童暴露于许多潜在严重毒性损害之中。 

儿童使用辅料导致严重不良反应已被报道，例如: 丙二醇通常在口服糖浆中用作溶剂，在成人是非常安全的辅料。 

但在新生儿中，特别是体重较轻的新生儿以及早产儿中，已经报道了许多严重脑损伤、终身残疾甚至死亡的案例。 

部分具有代表性对儿童有害辅料及其相关不良反应见表1。 

 

02

对儿童群体存在安全性问题的辅料

 

2.1 抑菌剂 

2.1.1 苯甲醇 

苯甲醇可以确定的不良反应为代谢性酸中毒，癫痫发作、哮喘和接触性皮炎，也会增加新生儿高胆红素血症的风险。 

有报道，苯甲醇作为辅料成分会引起低出生体重早产儿的严重呼吸道和代谢并发症甚至死亡，还发现摄入苯甲酸和苯甲醇水平与新生儿脑室内出血，代谢性酸中毒及死亡率成显著的正相关。 

1982 年The Lancet曾有报道用含苯甲醇的生理盐水冲管导致16 例新生儿中10例死亡，计算后发现，每个新生儿平均每天摄入106. 3 mg·kg － 1·d － 1的苯甲醇，远超JECFA 规定的5 mg·kg－1·d－1的最大日剂量。 

2.1.2 苯扎氯铵 

苯扎氯铵是沙丁胺醇、异丙托溴铵和异丙肾上腺素雾化溶液中常用的防腐剂，已确定的不良反应有局部应用于耳部的耳毒性，皮肤刺激以及会诱发过敏性哮喘患者的支气管收缩。 

在临床雾化治疗过程中，辅料的不良反应往往会被药物的治疗作用所掩盖，但是有学者发现，给予患者不含苯扎氯铵的制剂疗效优于给予含有这种辅料成分的制剂。 目前临床上含有苯扎氯铵的制剂还有鼻用盐水、鼻用皮质类固醇和鼻腔减充血剂等。 

2.2 溶剂 

2.2.1 丙二醇

丙二醇是一种具有抗微生物特性的辅料成分，广泛用于各种药物制剂中，通常用作局部，口服和注射药物的溶剂，还可以用于治疗烧伤的乳膏。 

已报道的确定危害有引起血清高渗透压、皮肤刺激、通便作用、接触性皮炎、急性肾功能衰竭。 也有研究发现，高剂量的丙二醇与心血管、肝脏、呼吸系统不良事件有关，并且对新生儿和婴儿的中枢神经系统有毒性作用。另有报道儿童摄入含有丙二醇的口服溶液出现呼吸抑制。 

由于丙二醇的代谢产物为乳酸，有报道发现静脉注射后出现乳酸性酸中毒。 

某些药物产品中含有高浓度丙二醇，如地塞米松、地西泮，静脉注射时可能诱发血栓性静脉炎。 

JECFA 确定限制25 mg·kg － 1为成人每日丙二醇最大摄入量，国外曾有研究在极低出生体重的新生儿中，丙二醇的摄入量远远超过了每公斤体重的成人最大量。

2.2.2 乙醇 

乙醇确定会引起新生儿中枢神经系统抑制和肌肉不协调，视力障碍等不良反应; 与右美沙芬联用时对中枢神经系统的负协同作用; 还有慢性毒性。 

2.3 着色剂 

着色剂是经常用于儿童药物的辅料，可以让药物具有独特易区分的外观，同样可以提高儿童用药的依从性。 

研究表明，人工色素如: 卡莫红、日落黄、酒石黄等可加重已确诊为多动行为儿童的症状。 

一项更大群体儿童的荟萃分析显示，着色剂与多动行为的增加有关。 

复杂性血管过敏性紫癜的患儿暴露于着色剂后出现恶化。 

酒石黄对于阿司匹林过敏的患儿具有潜在的风险性，会出现急性支气管痉挛、非免疫性荨麻疹，嗜酸性粒细胞增多和血管性水肿。 

因此这一类儿童使用含有这类着色剂的药物时要关注它的风险。  

2.4 润滑剂 

硬脂酸钙在片剂、胶囊剂、颗粒剂的生产中，常作为润滑剂，有报道显示抗组胺药片剂中加入硬脂酸钙导致1 例患者发生急性嗜酸粒细胞肺炎。 

2.5 稀释剂 

常用的有乳糖、微晶纤维素等。 

乳糖被广泛用作片剂和胶囊制剂中的填充剂，微晶纤维素在儿童专用制剂的颗粒剂中最常见。先天性乳糖酶缺乏者进食含乳糖的食物时可能导致腹泻、腹痛、腹胀等症状，严重者会引起脱水和代谢性酸中毒。研究表明，乳糖不耐受的人群对乳糖的敏感性差异很大，儿童在摄入3 g 或者更少的乳糖后就会出现腹泻、肠胀气、抽搐等情况。 

摄入含乳糖的药物后，患有哮喘的敏感个体会出现支气管痉挛。因此，先天性乳糖缺乏的儿童避免使用含乳糖的药物。 

2.6 矫味剂 

2.6.1 糖精

许多固体和液体制剂中糖精常被用作甜味剂，被大量使用于药物中，有些药物里每日推荐剂量的糖精含量基本上等同于一罐饮料的含量。糖精和磺胺类药物存在交叉反应。 

已知磺胺类药物过敏的儿童不应使用含糖精的药物治疗。最常见的不良反应是皮肤病、荨麻疹、瘙痒症、皮炎和光敏性。美国医学会( American Medical Association，AMA) 建议限制幼儿和孕妇摄入糖精，建议限制这种合成甜味剂在儿科人群食物和药品中的使用，平均可接受摄入量为0. 6 ～ 0. 9 mg·kg－1 ·d－1，糖尿病患者为0. 6 ～ 2. 3mg·k－1·d－1。 

2.6.2 山梨糖醇 

儿童人群中含山梨糖醇的药物摄入会引发胃肠道相关疾病，尤其是腹泻和吸收不良。一项研究调查38 名早产儿暴露于山梨糖醇的范围为0. 1 至3. 5 g·kg d－1·week －1。而成人建议量为2 g·kg d－1·week－1，有一部分超过成人的建议量。 

2.6.3 阿斯巴甜 

阿斯巴甜常用于咀嚼片和无糖配方的药物中。 应慎用于患有常染色体隐性遗传性苯丙酮尿症的患者，因长期使用含阿斯巴甜的产品可能会导致苯丙氨酸血浆浓度显著增加。 

有研究显示，阿斯巴甜会引起儿童头痛和癫痫发作，但目前临床试验尚未证实阿斯巴甜摄入量与出现头痛之间的因果关系。有研究表明，57 mg·kgd－1·d－1的阿斯巴甜对癫痫患儿是安全的，不会引起相关不良反应。 

2.6.4 蔗糖

蔗糖是一种双糖，用于多种药物制剂，尤其是糖浆剂，蔗糖含量可高达35%。蔗糖高浓度制剂可能会刺激龋齿形成。患有1 型糖尿病儿童，应严格限制或完全避免使用含有天然甜味剂的药物。 

2. 7 抗氧化剂

亚硫酸盐被认为是安全的药品和食品用抗氧化剂，1986年由于收到250 多例和亚硫酸盐相关不良反应的报道，其中6 例因服用含有亚硫酸盐的食物而导致死亡，FDA 禁止在水果和蔬菜中使用。 

已证实儿童通过口服、吸入和胃肠道外的方式暴露于亚硫酸盐也会发生严重不良反应，例如: 气道高反应性哮喘、呼吸困难和胸闷、非免疫性超敏反应。 

根据药品说明书查阅结果，临床上常用药物中含有亚硫酸盐的制剂有肾上腺素注射液、阿米卡星注射液等。 

另外，对肠外营养液中含有亚硫酸盐的氨基酸也需评估其风险。

 

03

国内外儿童药物辅料安全性现状 

 

全世界制药业正在使用数千种属于不同化学类别的辅料。它们可以引起不一样的药理学反应，这由暴露剂量、代谢及个体易感性决定。在大多数情况下，患病儿童都存在着多药联合的问题，而这可能导致多种辅料摄入。如果联合应用的药物含有相同辅料，则预期暴露量将成倍数增加。在目前无法评估辅料成分暴露量的情况下，儿童用药安全性在辅料这一块有所缺失，给医务工作者临床用药带来了困扰。

在我国，2006 年国家食品药品监督管理局颁布的《药品说明书和标签管理规定》第十一条规定药品说明书“应当列出全部活性成分或者组方中的全部中药药味。注射剂和非处方药还应当列出所用的全部辅料名称”并提及“药品处方中含有可能引起严重不良反应的成分或者辅料的，应当予以说明”。 

然而2016 年，一项调查521 张儿科常用药品说明书的研究显示，辅料的标注率只有38. 8%。2013 年2 月1日国家食品药品监督管理局制定了《加强药用辅料监督管理的有关规定》，侧重辅料的质量，未对儿童制剂辅料安全性出台相应规定。

目前世界范围内，对药物辅料成分安全性关注也仅仅限于药品立法规定层面，如欧洲儿科调查计划( Paediatric InvestigationPlan，PIP) 要求辅料的选择及含量必须考虑目标儿科人群的安全性; 而大多现有安全标准都是以成人为标准建立的，在儿童中具体研究仍为空白。 

例如，Patel 等强调，需要对儿童的天然安全辅料进行更多研究，如天然聚合物( 环糊精) ; 惠特克等指出虽然胎儿似乎使用山梨醇作为子宫内能量来源，但对出生后山梨醇的处置知之甚少。 

许多国家正在逐步关注到这个问题，尝试建立一些规范和指南。2006 年European Medicines Agency( EMA) 的一篇反思报告“儿科人群剂型”，提到关注儿童群体剂型中辅料安全性问题。 

2014 年，EMA 颁布儿科药物制剂开发指南，旨在为出生至18 岁之间儿童药品开发提供指导，其中详细列举了辅料安全性信息来源和是否添加某一辅料的决策流程指导。 

欧洲儿科配方倡议( EuPFI) 和美国儿科配方倡议( USPFI) 共同创建了STEP 数据库( Safety and Toxicity of Excipients forPaediatrics，http: / /www. eupfi. org /step-database-info /) ，提供儿科制剂辅料安全性和毒性的信息汇总。 

2016 年6 月8日至9 日在美国召开“促进儿科药物制剂开发的挑战和策略”会议，辅料安全性问题为一大主题，欧盟和美国多个国家参加会议，讨论了目前迫切问题为儿童药物制剂辅料的安全性评价。 

2017 年，由欧洲、美洲、印度、日本等多国家专家参与编写的《药物辅料手册》第八版增加了儿科药物制剂辅料的相关内容。美国食品药品监督管理局( Food andDrug Administration，FDA) 提供了非活性成分数据库，可供生产者查询某一辅料在药物不同制剂中的最大添加比例。 

当下，辅料安全性已经成为世界范围共同关注的问题。2012 年，Lass 等［61］调查爱沙尼亚两家儿科医院2008 年到2009 年之间新生儿给予的所有药物辅料成分，发现新生儿中使用的所有药物中约有三分之二( 68%) 含有至少1 种可能有害或已知有害的辅料。 

一项对102 种可咀嚼和液体儿科制剂说明书调查显示，只有90%标记有矫味剂，80%标记染料和着色剂，65%标记防腐剂。虽然其中90%的制剂标注含有矫味剂，但很少提供详细成分。 

英国某新生儿重症监护病房( NICU) 的一项观察性研究发现，早产新生儿经常使用含有乙醇和丙二醇的药物，例如含乙醇的铁补充剂和呋塞米，会使早产儿产生慢性和急性毒性，该研究中38名新生儿的乙醇暴露量( 折算为96% 乙醇溶液剂体积) 为0. 2 ～ 1. 8 mL·week－1，根据成年人体重推算安全限为3 mL·kg－1·week－1，新生儿乙醇暴露量也值得引起警醒。 

丙二醇和苯甲醇均可在常用的苯二氮类药物中找到，如咪达唑仑和劳拉西泮。值得注意的是，上述研究参考的摄入安全量均系从成人按体重推算而得，实际对新生儿乃至早产儿，其“安全量”很可能大幅低于这些仅经过体重折算的剂量。 

最新研究表明，美国一家医院NICU 新生儿98%的受试者至少暴露于一种有害辅料，5% ～ 9%的受试者接受的剂量高于成人推荐的剂量，坏死性小肠结肠炎，癫痫发作，支气管肺发育不良等情况会使患儿更长时间暴露于有害辅料。欧洲、巴西等地亦是如此。

 

04

讨论与建议

 

为切实保障儿童的合理安全用药，该如何控制和降低辅料安全性问题给儿童用药带来的危害风险，是每一位儿科药学工作者值得深思的问题。目前为止国际上仍没有公认的有关儿童药物辅料的指南或目录，我们要尽可能做到在仅有的可利用数据基础上，保障患儿用药安全。从儿童药物研发和生产角度: 

第一，在辅料使用中注意其必须性，即只添加必要的，可考虑无菌和/或单次使用的口服剂型以避免使用防腐剂，并避免或减少抗氧化剂。 

第二，开展辅料安全性数据研究以及知识的及时更新和扩充等。 

第三，谨慎对待新型辅料。从监管角度出发: 明确说明书中的辅料标识，建议强制要求儿科制剂必须标注辅料成分及含量。 

1997 年，美国儿科学会( American Academy of Pediatrics) 就建议对所有处方药和非处方药的辅料进行强制性标记，特别是儿童制剂。落实到医疗机构，应加强针对儿科人群的药学服务，在处方审核时关注可能引起危害的儿科人群，如对新生儿、遗传代谢疾病患儿有不良反应的辅料。尽可能的监护医疗机构内患儿辅料摄入量，保障用药安全。最后，笔者呼吁做好安全用药科普，让每一位民众都了解并重视辅料的安全性问题。